Waleczny młodzieniec o imieniu Ashitaka broni swej wioski przed złym potworem. Chłopak zwycięża – ale demon rzuca na niego klątwę, której efektem jest powolna, nieunikniona śmierć. Jedynym ratunkiem może być pomoc legendarnego boga zwierząt Shishi-Gami. Ashitaka wyrusza na jego poszukiwanie. Wkrótce staje się świadkiem bitwy pomiędzy przedstawicielami cywilizacji a siłami natury, które, zagrożone przez człowieka, wypowiedziały mu wojnę. Oddziałem leśnych stworzeń dowodzi wychowana przez białą wilczycę księżniczka Mononoke. Ashitaka musi opowiedzieć się za jedną ze stron.