Lider Team Rocket, Giovanni, odnalazł Mewtwo w odległym zakątku regionu Johto. Gdy Giovanni próbuje ponownie schwytać Mewtwo, Ash i jego przyjaciele zostają porwani przez Domino, nową członkinię Team Rocket, podczas próby uratowania Pikachu przed Jessie i Jamesem. Pokemony-klony również zostają schwytane, a następnie wykorzystane jako przynęta na Mewtwo. Sytuacja przeradza się wówczas w pojedynek woli Mewtwo i Giovanniego; Mewtwo próbuje także odkryć, czy ono i klony mają cel w życiu, mimo że są wytworami nauki.