Osadzony między wydarzeniami z Halo 4 a Halo 5: Guardians… Halo: Nightfall opowiada dramatyczną historię legendarnego łowcy ludzi i oficera wywiadu Marynarki Wojennej Jamesona Locke’a oraz jego zespołu, którzy podczas śledztwa w sprawie działalności terrorystycznej na odległym świecie kolonijnym Sedra padają ofiarą przerażającego ataku biologicznego. Odkrywając spisek, który prowadzi ich do starożytnego, piekielnego artefaktu, będą zmuszeni walczyć o przetrwanie, zakwestionować wszystko i ostatecznie wybrać między lojalnością a życiem.