Według starożytnej japońskiej legendy spożycie mięsa syreny może zapewnić nieśmiertelność. Istnieje jednak znacznie większe prawdopodobieństwo, że jego zjedzenie doprowadzi do śmierci lub przemiany w przeklętą istotę znaną jako Lost Soul. Mermaid Saga opowiada historię Yuty, nieśmiertelnego, który żyje już od pięciuset lat. W trakcie serii wędruje on po Japonii w poszukiwaniu lekarstwa i spotyka innych, których życie również zostało zrujnowane przez mięso syreny.