Hi Hi Puffy AmiYumi przedstawia przygody dwóch bardzo fajnych, ale bardzo różnych gwiazd popu, które podróżują z koncertu na koncert lub po prostu spędzają czas w autobusie wycieczkowym. Będąc sławnymi gwiazdami rocka, Ami i Yumi podróżują po całym świecie swoim spersonalizowanym autobusem Puffy, prawdziwym mieszkaniem na kółkach ze wszystkimi najważniejszymi udogodnieniami i ciągle zmieniającym się wnętrzem. Ami jest energiczna, pozytywna i zaradna. Yumi to hardrockowa, rozsądna cyniczka z absolutnie nieomylnym poczuciem luzu. Razem te supergwiazdy podbijają świat swoim muzycznym talentem, wyznaczającym trendy stylem i humorem, pomimo sporadycznych błędnych ocen ich pełnego dobrych intencji, ale tragicznie uczciwego menadżera, Kaza.