4400 pomijanych, niedocenianych lub w inny sposób marginalizowanych osób, które zniknęły bez śladu w ciągu ostatnich stu lat, powraca w jednej chwili — nie postarzały się ani o dzień i nie pamiętają, co się z nimi stało. Gdy rząd ściga się, by przeanalizować potencjalne zagrożenie i zapanować nad sytuacją, sami 4400 muszą zmierzyć się z faktem, że powrócili z kilkoma „ulepszeniami”, oraz z rosnącym prawdopodobieństwem, że wszyscy zostali sprowadzeni z powrotem właśnie teraz z konkretnego powodu.