Hyakkimaru jest młodym mężczyzną, któremu brakuje 48 części ciała, ponieważ odebrali mu je demoni przed narodzinami — jako zapłatę, którą jego ojciec, Kagemitsu Daigo, złożył, by spełnić swoje pragnienie przejęcia władzy nad krajem. Chłopiec urodził się bez 48 części ciała i został porzucony — wrzucony do rzeki. Hyakkimaru dorósł i zdobył sztuczne części ciała, dzięki którym może zgładzić 48 demonów, które powstały z jego ciała, oraz odzyskać brakujące części. W tej przygodzie towarzyszy mu chłopiec-złodziej Dororo, z którym się zaprzyjaźnia.