Po odkryciu, że jego zmarły ojciec roztrwonił większość rodzinnego majątku, Tod Stiles wyrusza swoim Corvette na tytułową transamerykańską autostradę w poszukiwaniu przygód wraz z przyjacielem Buzem Murdockiem, ocalałym z brutalnych ulic Nowego Jorku. Obaj podejmują się dorywczych prac, spotykając barwne postacie i wchodząc z nimi w interakcje, a także wikłając się w kolejne sytuacje, z których niektóre mają romantyczny charakter, a inne są bardzo niebezpieczne. Później to Linc Case, bohater wojny w Wietnamie próbujący odnaleźć siebie, zostaje towarzyszem podróży Toda.