Zajmując późnonocne pasmo zwolnione przez Davida Lettermana, Conan O'Brien prowadzi program, który zdecydowanie przewyższa konkurencję pod względem czystej dziwaczności. Oprócz typowych dla późnonocnych talk-show wywiadów z celebrytami i występów muzycznych program często wykorzystuje nietypowe postacie pojawiające się na scenie oraz częste „wizyty” zaproszonych celebrytów.